3月11日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示依马利尤单抗注射液在国内获批，适用于难治性、复发性或进展性、或对常规疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）成人和儿童（新生儿及以上）患者，开启了HLH靶向治疗的新篇章。
噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种免疫异常介导的严重危及生命的疾病。由于触发因素不同，被分为“原发性”和“继发性”两大类，原发性HLH是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，而继发性HLH是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种过度炎症反应性疾病。既往HLH存在较大的未被满足的治疗需求，在依马利尤单抗注射液出现之后，令人惊艳的疗效给HLH带来了生命的曙光。值此依马利尤单抗注射液在中国上市之际，“医学界”将对其在HLH治疗中的探索征程进行详解，以飨读者。
HLH患者的细胞毒性颗粒释放受阻，使得细胞毒功能受损，导致抗原清除障碍，而T细胞与靶细胞结合，可以持续产生细胞因子，如：IFN-γ、IL-12、IL-18、TNF-α等，体内出现“细胞因子风暴”。其中IFN-γ是HLH的关键和上游介质，大量IFN-γ的产生可以持续刺激巨噬细胞和组织细胞过度活化释放大量炎性细胞因子，导致急性全身性炎症效应，甚至继发性器官功能障碍（如肝、肾、肺功能障碍），进而引起多器官功能衰竭，最终导致患者死亡。由于体征和症状的异质性，临床诊断具有挑战性，如果不及时治疗，可迅速致命，中位生存期不到两个月。治疗的直接目标是快速控制过度炎症并为造血干细胞移植做准备。同种异体造血干细胞移植（HSCT），是唯一可能治愈原发HLH的治疗手段。
当前，控制炎症的常规治疗方案是糖皮质激素和依托泊苷±环孢菌素A[2-3]，即HLH-94方案以及在该方案上进行改良的HLH-2004方案，根据Elisabet Berosten教授团队2017年在国际权威学术杂志Blood上所发表的一篇研究结果显示，在接受HLH-2004方案治疗的患者中，仅51%接受了HSCT，而HSCT后5年总生存（OS）率仅为66%[4]，表明接受HLH-2004方案治疗的患者，治疗后移植率以及长期生存结果均不理想。
对于复发／难治（R/R）HLH，当前更是尚无标准化治疗，根据《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》，国内常采用脂质体多柔比星+VP-16+甲泼尼龙（DEP）或培门冬酶/门冬酰胺酶+DEP（L-DEP）联合化疗进行挽救治疗，患者死亡率超过50%[5-8]，治疗后接受HSCT比例较低，而且，DEP/L-DEP方案存在着巨大的骨髓抑制和神经毒性的毒副作用。
因此，原发性HLH患者存在着巨大的未被满足的临床需求，亟需高效、低毒新药以改变当前治疗格局。
依马利尤单抗注射液关键性研究登顶NEJM，获得美国FDA突破性疗法认定后再获批上市
为了提升原发性HLH治疗效果，研究者进行了系列探索，研究结果发现：
IFN-γ在HLH的病理生理过程中起重要作用，急性期HLH患者血清中IFN-γ及其IFN-γ诱导因子水平较健康人群显著升高，缓解期快速下降[1,9]；
小鼠HLH模型中进行IFN-γ的中和，可以使得大多数小鼠得以存活且改善症状和体征[10]；
血清IFN-γ水平升高与移植失败（GF）呈现相关性，发生移植失败（GF）的患者的血清IFN-γ和CXCL9水平显着高于对照组[11]。
因此，降低IFN-γ水平对于HLH的治疗尤为重要。
鉴于此，依马利尤单抗注射液应运而生，这是一种全人源化抗IFN-γ单克隆抗体，可与体内游离形式及受体结合形式的IFN-γ结合并中和其生物活性。在针对儿童原发性HLH的NI-0501-04临床研究中，依马利尤单抗研究结果令人惊艳：复发难治组患儿的总缓解率为63%（95%CI，42~81），中位缓解时间为8天，70%的患儿接受了HSCT，移植后1年生存率89.5%（95%CI，64.1-97.3）。
从NI-0501-04研究结果中可以看到，依马利尤单抗在复发难治性pHLH患儿的治疗中，客观缓解率高，给患者带来更多HSCT机会，并且移植后的存活率提高，有良好的临床应用前景，该研究结果不仅荣登国际顶级学术期刊新英格兰医学杂志（NEJM）[12]，而且，亦使得依马利尤单抗在2016年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定后，在2018年11月20日再获FDA批准成为目前唯一一个获批治疗原发性HLH的药物。
尽管依马利尤单抗注射液已在美国获批，但是中国患者的用药仍然困难重重。为此，依马利尤单抗注射液上市许可申请于2020年12月16日被药品审评中心（CDE）受理，而随着我国对境外上市新药的审批速度的显著提升，依马利尤单抗注射液于3月8日已被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，标志着依马利尤单抗注射液正式开始惠及中国原发性HLH患者，将解决我国原发性HLH患者无药可用的痛点。
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