前文提到：“辉瑞获批新药Paxlovid由两种成分组成，一为Nirmatrelvir，二为Ritonavir。Nirmatrelvir为蛋白酶抑制剂，作用位点是3CL蛋白酶，它是新冠病毒的一个蛋白酶。之前有研究指出，被广泛压制的伊维菌素，正是以3CL蛋白酶为作用位点，不过伊维菌素还存在其他多种作用机制。这也是为什么，很多科学质疑者认为，辉瑞新药实际上在仿用伊维菌素。”

为了避免引起不必要的指责，我找一篇文章，证明伊维菌素确能作用于3CL蛋白酶。

它其实是旧文，2021年1月20日发表于“权威杂志” Nature Communications （biology），至今将近一年，全文截图请见文末，我拣几个关键点翻译如下。

“Abstract

Emerging outbreak of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection is a major threat to public health. The morbidity is increasing due to lack of SARS-CoV-2 specific drugs. Herein, we have identified potential drugs that target the 3-chymotrypsin like protease (3CLpro), the main protease that is pivotal for the replication of SARS-CoV-2. Computational molecular modeling was used to screen 3987 FDA approved drugs, and 47 drugs were selected to study their inhibitory effects on SARS-CoV-2 specific 3CLpro enzyme in vitro. Our results indicate that boceprevir, ombitasvir, paritaprevir, tipranavir, ivermectin, and micafungin exhibited inhibitory effect towards 3CLpro enzymatic activity. The 100 ns molecular dynamics simulation studies showed that ivermectin may require homodimeric form of 3CLpro enzyme for its inhibitory activity. In summary, these molecules could be useful to develop highly specific therapeutically viable drugs to inhibit the SARS-CoV-2 replication either alone or in combination with drugs specific for other SARS-CoV-2 viral targets.

摘要

新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染的新爆发是对公共卫生的主要威胁。 由于缺乏新冠特异性药物，发病率正在增加。 在此，3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶 (3CLpro) 是 新冠病毒复制的关键蛋白酶，我们以3CL蛋白酶作为作用靶点，找到一些潜在的新冠治疗药物。 该研究使用计算分子模型对3987 种 FDA 批准的药物进行筛选，最后选择 47 种药物在体外研究它们对新冠特异性 3CLpro 蛋白酶的抑制作用。 我们的结果表明，boceprevir, ombitasvir, paritaprevir, tipranavir, ivermectin （伊维菌素）, 以及 micafungin 对 3CLpro 蛋白酶活性表现出抑制作用。 100 ns 分子动力学模拟研究表明，伊维菌素可能需要 3CLpro 酶变成同型二聚体后才发挥其抑制活性。 总之，这些分子可用于开发高度特异性的治疗药物，它们可以单独或与针对新冠病毒其他作用位点的特异性药物联合使用，以抑制新冠病毒的复制能力。”

从以上摘要看出，47种药物在针对3CL的大通量筛选中脱颖而出，不仅如此，作者还把伊维菌素在摘要中单列出来说明。

为什么伊维菌素如此特殊，以致作者区别对待？除了伊维菌素在多个国家的一线实践中已被证明具备疗效外，在这个体外实验中，伊维菌素表现出超越其他药物的优良结果。

我们接着往下看。

“To further validate the SARS-CoV-2 3CLpro inhibitory activity of the selected drugs from computational studies, we performed an in vitro enzymatic inhibitory assay using commercially available assay kits. The background autofluorescence of the selected 56 compounds was measured by excitation/emission wavelength of 360/460 nm. Nine out of 56 drugs exhibited extremely high autofluorescence (Supplementary Fig. 2) and were therefore eliminated from the in vitro protease inhibitor enzymatic assay. The remaining 47 drugs were sorted as PI, VNIs, and OTDs. The specific mechanism of action and their clinical uses are listed in Supplementary Table 1. The 3CLpro inhibitory activity was screened at 50 µM concentration of the drugs. Among the 17 PIs screened, boceprevir, paritaprevir and tipranavir significantly inhibited the 3CLpro enzymatic activity by 45, 70, and 64%, respectively (Fig. 2). Out of the 17 VNIs, only ombitasvir was able to partially block (65%) the 3CLpro enzymatic activity (Fig. 3). Interestingly, as shown in Fig. 4, out of 13 OTDs only ivermectin completely blocked (>80%) the 3CLpro activity at 50 µM concentration. Additionally, micafungin exhibited partial inhibitory activity (57%) against 3CLpro of SARS-CoV-2.

为了进一步验证计算研究中所选药物对 3CLpro蛋白酶的抑制活性，我们使用市售的测定试剂盒进行了体外酶抑制测定。 通过 360/460 nm 的激发/发射波长测量所选 56 种化合物的背景自发荧光。 56 种药物中有 9 种表现出极高的自发荧光（补充图 2），因此从体外蛋白酶抑制剂酶促测定中排除。 其余 47 种药物按 PI、VNI 和 OTD 分类。 具体作用机制及其临床用途列于补充表 1，对3CLpro 的抑制活性在药物浓度为 50 μM 时进行筛选。 在筛选的 17 个 PI 中，boceprevir、paritaprevir 和tipranavir分别显著抑制了 45%、70% 和 64% 的 3CLpro 蛋白酶活性（图 2）。 在 17 个 VNI 中，只有 ombitasvir 能够部分阻断 (65%) 3CLpro 蛋白酶活性（图 3）。 有趣的是，如图 4 所示，在 13 个 OTD 中，只有Ivermectin（伊维菌素）在 50 μM 浓度下完全阻断（>80%）3CLpro 蛋白活性。 此外，micafungin对新冠病毒的 3CLpro 表现出部分抑制活性 (57%)。”

读者可注意到，伊维菌素不仅有活性，而且表现极为优越，在50 μM 浓度下具备高于80%的3CL蛋白酶抑制活性。

我们是不是应该回过头来合理质疑：

为何一款使用几十年的廉价药物，无论在各国临床一线，还是在新的体外实验中，都表现出优越的抗新冠活性。该文章已经发表快一年，至今有关伊维菌素抗新冠的“正规”研究依然被压制与延迟，甚至伊维菌素成为“禁药”，美国医生以合法的off label方式开出处方，反而要背负吊销执照的风险。

与之相反，吉利德的瑞德西韦不仅效用有限，还具备强烈的肾毒性，却成为美国医院唯一合法药物，医院使用瑞德西韦，甚至可以获得将近20%的账单资金奖励。而现在，辉瑞新药Paxlovid神速获批，价格自然不菲，其作用机理，恰恰是伊维菌素擅长的3CL蛋白酶抑制。

试问知乎贤者达人，除了阴谋论，您该怎么解释如此乱象？